抗消化性溃疡药

    抗消化性溃疡药 : 抗消化性溃疡药系指 对消化道的攻击因子有抑制作用的药物,或 对防御因子有增强作用的药物。前者有抗酸 药、胃酸分泌抑制剂,后者有组织修复药 (狭义的抗溃疡药)。据认为,组织修复药具 有改善胃粘膜血流量、促进胃粘膜再生、促 进肉芽形成和改善胃粘液成分等作用。在此, 就具有这种作用机理的抗溃疡药中的主要药 物加以说明。
1. 抗胆碱药
颠茄生物碱和合成的抗胆碱药,都能抑 制胃液的分泌量和降低胃液的总酸度,而使 消化性溃疡得以治疗的同时,还表现出有抑 制胃肠运动和抑制消化道疼痛的作用。但是, 当欲获得良好药效而给予足够剂量时,会出 现抑制唾液分泌和眼调节障碍等不良作用, 据称有时还会引起排尿困难。为了降低这些 副作用,合成了许多化合物,但尚未取得令 人满意的成果。然而具有季铵结构的化合物, 因兼有抗胆碱作用和神经节阻断作用,故用 治疗量时,副作用小。但季铵化合物有不易 被消化道吸收的缺点。
抗胆碱药,因在“植物神经药”或“解 痉药”等词目中介绍,这里只介绍用于消化 性溃疡的代表性药物的名称。
(1) 颠茄生物碱
颠茄浸膏,硫酸阿托品。
(2) 颠茄生物碱的季铵化合物
甲硝阿托品(甲基硝酸阿托品),丁溴东 莨菪碱。
(3) 合成叔胺
①氨基乙醇酯 这类药物主要作解痉药 使用。如贝那替秦(胃复康),盐酸双环胺。
②苯基烷基胺衍生物 胃安,卡米罗芬。
③合成季胺化合物
溴甲胺太林(溴本辛),普鲁本辛,吡芬 溴铵。
2. 神经节阻断药
六甲溴铵(溴化六烃季铵)有神经节阻断 作用,并通过副交感神经阻滞作用,使胃液 分泌量和胃液总酸度降低,以及抑制消化道 的蠕动,故对消化性溃疡有效。但由于同时 具有交感神经阻滞作用,尤其是常引起体位 性低血压等副作用,故较少用作抗消化性溃 疡药。详见“植物神经药”。
3.H₂受体拮抗药
H₂受体存在于胃壁细胞、大鼠的子宫、 豚鼠的心脏等处。当组胺作用于此受体时,引 起胃液分泌,抑制子宫收缩和增加心率。但 以往的抗组胺药不能拮抗这些作用。
以抑制胃酸分泌为目的,欲寻找H₂受 体拮抗剂的试验,是从一点一点地改变组胺 分子的结构开始的。结果得到了布里马米特 和甲硫米特(甲硫咪胺)等H₂受体阻滞药, 但因前者口服不易吸收,后者可引起粒细胞 减少症,故未作药物研究下去。
以氰亚氨基取代甲硫米特分子中的硫原 子而成的化合物,就是西米替丁(甲氰咪胍)。 西米替丁的副作用小,有较强的H₂受体阻 滞作用,不仅随给予剂量的大小相应地抑制 由组胺引起的胃液分泌量,而且可抑制由胃 泌素或五肽胃泌素引起的胃液分泌,还可轻 度抑制由乙酰胆碱或氨甲酰甲胆碱引起的胃 液分泌。
最初认为,H₂受体拮抗药分子中必须有 咪唑环,但现在临床试验中的雷尼替丁却是 呋喃环取代了咪唑环,而ICI-125211和YM- 11170具有噻唑环。
4. 作用于下丘脑的药物
舒必利(止呕灵、舒宁)可抑制下丘脑交 感神经中枢的兴奋,改善胃血流量,提高消 化道粘膜的抵抗力。另外,由于它可缩短胃 排空时间,故可促进胃溃疡的治疗。患胃溃 疡时,胃内食物排出迟缓,而胃内食物停滞 会促进胃泌素的分泌,引起溃疡恶化,形成 恶性循环。舒必利缩短胃排空时间的作用,有 抑制这种恶性循环的效果。
5. 前列腺素类
由于PGs具有抑制胃酸分泌,增加胃粘 膜血流量,以及促进对胃壁有保护作用的物 质的合成等作用,故正在研究用作抗溃疡药。 前列腺素的衍生物之一——前列腺素E₂ (PGE₂)癸酯,用双盲法对胃溃疡患者进行给 药试验,发现同给予安慰剂的对照组相比,有 一定的抗溃疡作用。但因有腹泻等副作用,正 在研究副作用小的衍生物。前列环素也同样有效,因引起腹泻等副作用小,有希望成为 抗溃疡药。
6. 其他抗溃疡药
现就作用机理与上述药物不同,但可用 于预防和治疗消化性溃疡的其他药物,介绍 如下。
①三环化合物 哌仑西平,虽具有与抗 精神病药近似的化学结构,但不能通过血脑 屏障。它对消化道有选择性抗胆碱作用,故 能较强地抑制胃酸分泌而显示抗溃疡作用。
哌仑西平的制法: 将3-氨基-2-氯-吡啶 与邻硝基苯甲酰氯缩合,接着经还原、环合 而制得三环母核。然后用适当的酰氯引入侧 链取代基。
②含铝化合物 醋谷胺铝(乙酰谷酰胺 铝)是谷酰胺的N-乙酰化物与氢氧化铝的复 合物,还有硫糖铝(胃溃宁),都是通过抗胃 蛋白酶作用和粘膜保护作用而显示对急性和 慢性溃疡具有预防及促进愈合的效果。
③西曲酸酯 对胃粘膜具亲和性,通过 改善胃粘膜微循环的异常状态与抑制粘膜内 胃蛋白酶原的激活,使粘膜损伤得到改善,从 而阻止溃疡的发生与发展,促进治愈。
这个药物的合成方法是: 将反式-4-(苄 氧甲酰氨基甲基)环己烷甲酰氯与对羟基苯 丙酸缩合,然后脱去保护基即得。