抗肿瘤抗代谢药

    抗肿瘤抗代谢药 : 抗肿瘤药物中,抗代谢药可分为:① 叶酸拮抗剂;②嘌呤拮抗剂;③嘧啶拮抗剂; ④其他拮抗剂。
关于抗代谢药,最初由S. Farber等 (1948年) 根据磺胺药阻止细菌内叶酸合成 的原理,首先将叶酸拮抗剂氨喋呤 (白血 宁) 作为抗肿瘤药物使用。抗代谢药是通过 拮抗癌细胞的代谢,阻止癌细胞的分裂与增 殖而显示抗肿瘤作用的物质。它们主要是作 用于核酸代谢,通过抑制代谢酶系统或取代 正常的代谢物质而混入代谢系统,从而发挥 抗肿瘤作用。
叶酸拮抗剂通过抑制二氢叶酸还原酶而 显示抗肿瘤作用。首先用于癌症的是氨喋呤, 以后开发出副作用更小的甲氨喋呤。1963 年,R. Hertz将其用于白血病。甲氨喋呤现 在日本仅用于白血病和绒毛膜上皮癌。在临 床上,连续每日口服2.5～5.0mg,或者每日 或间歇静脉注射0.4mg/kg时,30%的成人 急性白血病和30%～50%的儿童急性白血 病可获缓解。副作用的出现率为30%～ 50%,表现为造血功能障碍、消化道功能障 碍、脱发和皮炎等。甲氨喋呤除用于癌症外, 还可用于牛皮癣以及用作脏器移植时的免疫 抑制剂。
嘌呤拮抗剂是一类阻止核酸的嘌呤代谢 的化学物质。1949年,G. W. Kidder等和 J.H.Burchenal等分别最先发现8-氮鸟嘌呤 (癌散)和2,6-二氨基嘌呤对实验肿瘤的抗 肿瘤活性。之后,1948年G. H. Hitchings 等合成的、被认为是代表性的嘌呤拮抗 剂——巯嘌呤 (6-巯基嘌呤、乐疾宁),于 1953年被Clark等发现对实验肿瘤有效,同 年被J. H. Burchenal等发现对白血病也有 效。巯嘌呤在体内转变成6-硫代肌苷酸盐, 作为肌苷酸的同系物,通过抑制腺苷酸、乌 苷酸的生物合成,从而阻止DNA合成。嘌呤 拮抗剂有:巯嘌呤、硫鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、 氯嘌呤(6-氯嘌呤)、硫嘌呤苷(硫代肌苷)及 甲硫嘌呤。现在日本,巯嘌呤和硫嘌呤苷用 于白血病、恶性淋巴瘤的治疗。巯嘌呤的给 药方法为每日口服2.5mg/kg,对急性白血 病及慢性白血病的急性病变,儿童有50%～ 70%可得到缓解,成人则为30%。有25%出 现副作用,表现为消化道功能障碍和造血功 能障碍等。另外,巯嘌呤的长效型衍生物硫 唑嘌呤 (依木兰) 可用作免疫抑制剂: 次黄 嘌呤的衍生物别嘌醇 (别嘌呤醇) 可用于高 尿酸血症。
此外,作为谷酰胺拮抗剂,通过与谷酰 胺拮抗而阻止嘌呤第一阶段生物合成的抗代 谢药的,还有偶氮丝氨酸、重氮氧代正亮氨 酸 (6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸)、重氮霉素 (迭氮霉素)。
嘧啶拮抗剂是一类阻止核酸的嘧啶代谢 的化学物质。以阻止DNA的合成特别是胸 腺嘧啶的生物合成为目的、且与尿嘧啶拮抗 的氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶),是由R.Duschinsky于1965年合成的。1957年,C. Heidelberger等发现它对实验肿瘤有效,并且最先 在临床上肯定了对结肠癌、胃癌等实体瘤的 疗效。氟尿嘧啶在体内通过与尿嘧啶同样的 同化作用,转变成5-氟-2′-脱氧尿嘧啶核苷 一磷酸 (F duMP),后者可抑制胸腺嘧啶合 成酶,阻断胸苷酸 (TMP) 的合成,从而阻 止DNA的合成。另外据报道,氟尿嘧啶被磷 酸化,经过5-氟三磷酸尿苷(FUTP),也进 入RNA,从而影响RNA的合成。但由于氟 尿嘧啶在体内分解太快,1966年S.A.Hiler 等将其作为缓释型的 “掩蔽型”而合成了喃 氟啶(呋氟尿嘧啶)。从此以后,一直在大力 开发以氟尿嘧啶为基本骨架的 “掩蔽型”化 合物,而且还在进一步开发这些氟代嘧啶与 嘧啶的合剂。此外,还有阻止胸腺嘧啶核苷 酸生物合成的药物氟尿苷 (氟苷、脱氧氟尿 苷、氟尿嘧啶脱氧核苷、5-氟-2′-脱氧尿嘧啶 核苷)。进而合成了胞嘧啶的拮抗剂阿糖胞 苷。1961年,J. S. Evoms等报道阿糖胞苷 对实验肿瘤有效; 1963年,Talley等报道了 它的临床疗效。据报道,阿糖胞苷在体内被 磷酸化,转变成阿糖胞苷-5′-三磷酸酯,后者 通过与脱氧三磷酸胞苷 (dcTP)竞争,抑制 DNA聚合酶,阻止DNA的合成。目前正在 开发不受阿糖胞苷的失活酶——脱氨酶作用 的 “掩蔽型” 化合物环胞苷以及 “储存型” (depot form)化合物N⁴-山嵛酰基衍生物。嘧 啶拮抗剂有: 氟尿嘧啶、氟苷、喃氟啶、阿 糖胞苷、环胞苷、氟胞嘧啶(5-氟胞嘧啶)、硫 尿嘧啶 (2-硫尿嘧啶)、氮杂尿苷(6-氮杂尿 嘧啶核苷)、氮杂胞苷(5-氮杂胞嘧啶核苷)、 6-氮硫胸腺嘧啶等,但在日本、氟尿嘧啶和喃 氟啶主要用于消化道癌、乳癌和肺癌等,阿 糖胞苷和环胞苷用于白血病、恶性淋巴瘤。氟 尿嘧啶的用法: 欧美国家以7.5～15mg/kg 的剂量,而日本则以5～10mg/kg剂量,每日 或间歇静脉注射,对胃癌、乳癌等实体癌的 有效率为15%～50%。在日本,也有采用口 服给药的方法。氟尿嘧啶的副作用有消化道 功能障碍、造血功能障碍、皮肤损伤,偶见 神经损害。据报道,喃氟啶的用法是以20mg/ kg的剂量静脉注射或每日口服800～1200 mg/kg,疗效与氟尿嘧啶相同,但副作用小。 阿糖胞苷的用法是每日或间歇静脉注射 0.5～2mg/kg,对急性白血病的有效率为 20%～30%。其副作用是胃肠功能障碍和造 血功能障碍,特别是对骨髓的抑制作用极强。
近几年,β-葡糖醛酸酶抑制剂已应用于 防止膀胱癌的复发。虽然从体外摄取的致癌 物质或者在体内产生的致癌性代谢产物在肝 脏内转变成葡糖醛酸结合物,然后从尿中排 出,但是,若存在于尿中的β-葡糖醛酸酶发 生作用,就会逆转为原来的致癌物质。倘若 在体内或在尿中抑制这种酶的作用,理应可 以预防膀胱癌的发生和术后的复发。东京生 物化学研究所的冈田等据此创制了醋葡醛内 酯 (乙酰葡醛酯)。
此外,放射增敏剂溴苷(BudR),抗病毒 药碘苷,还有氮杂尿苷,可用于牛皮癣。