抗肿瘤烷化剂

    抗肿瘤烷化剂 : 硫芥于1854年合成。在第一次世 界大战中,对其致病性引起了医学界的关注。 硫芥的中毒症状是白细胞的显著减少。在第 一次世界大战与第二次世界大战之间,完成 了将硫芥的置换成—CH₃而得到 的一种毒气——氮芥的研究,发现它对淋巴 样组织有很强的细胞毒性。1946年,A. Gilman等证明它对小鼠淋巴肉瘤有抗肿瘤 作用。G. E. Lindkog对放射治疗无效的淋 巴肉瘤采用三氯氮芥(三β-氯乙基胺、三氮 芥),收到了显著的效果,此药是以氯乙基进 一步置换氮芥氮上的氢原子而得到的。
自确证氮芥的抗肿瘤作用以来,合成了 许多氮芥衍生物。
1950年,石馆守三合成了氧氮芥 (癌 得平)。
1952年,A. Haddow合成了苯丁酸氮芥 (瘤可宁)。
1954年,Bergel合成了美法仑(L-苯丙 氨酸氮芥、米尔法兰)。
1958年,H. Arnold合成了环磷酰胺 (环磷氮芥、癌得星)。
1959年,D. A. Lyttle合成了乌拉氮芥 (尿嘧啶氮芥)。
氧氮芥是作为氮芥的掩蔽型 (masked type)而合成的,其毒性还不到氮芥的1/50, 现在仍以口服剂型用于治疗何杰金氏病。
苯丁酸氮芥和美法仑,是为使药物易于 到达肿瘤部位而开发的,但未发现它们对肿 瘤有特异性作用。
为了降低氮芥的毒性,开发了其无抗肿 瘤活性的掩蔽型环磷酰胺,期望它通过存在 于肿瘤内的磷酰胺酶的作用而发挥抗肿瘤效 果,并期望它对肿瘤有特异性作用。但是,经 过许多研究证明,它是在肝脏被代谢后而显 示抗肿瘤作用的。现在世界各国仍在使用环 磷酰胺,它的抗瘤谱较广,其适应症有白血 病、恶性淋巴瘤、咽癌、消化道癌、子宫癌、 神经肿瘤等。此外,它还可用作抗风湿病药。 它有减少白细胞的副作用,这是烷化剂的共 同缺点。
乌拉氮芥是氮芥的尿嘧啶衍生物,是旨 在特异性地引入DNA而合成的。
进行氮芥低毒化试验的A. Haddow和 G. M. Timmis,于1951年开发了不含卤代 烷基的白消安(马利兰、白血福恩)。1960年, Abbot研究所合成了作用比白消安更强的哌 泊溴烷(溴丙哌嗪)。
另一方面,1964年M. Bergman等根据 对氮芥作用机理的研究,认为乙烯亚胺的形 成是很重要的,于1950年发现了当时用作纤 维加工助剂的三乙蜜胺 (三亚胺嗪、三亚乙 基三聚氰胺、癌宁)。由于三乙密胺的毒性太 大,故合成了毒性小的塞替派 (三胺硫磷)。
塞替派在日、美两国差不多同时被合成, 是各自独立开发的药物。
1954年,G. Domagk等合成了三亚胺 醌,但因使血小板减少,出血倾向严重,无 法使用。接着,荒川等于1967年合成了卡波 醌,其毒性仅为三亚胺醌的1/10,而抗肿瘤 作用却超过环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素 C(自力霉素C)和三亚胺醌。本品既可静脉 注射,亦可口服,但有白细胞减少、血小板 减少等造血系统损害及食欲不振、恶心、呕 吐等副作用。
在亚硝基脲类方面,Greene等于1959 年发现1-甲基-1-亚硝基-3-亚硝基胍 (MNNG)对小鼠白血病细胞有抗肿瘤作用,并进 入临床,但未引起注意。
后来,Barker和Stanford研究所共同对 N-亚硝基化合物的药理活性问题作进一步 研究,将1-甲基置换成β-氯乙基,发现可提 高活性: 1967年,J. A. Montgomery由1- 甲基-1-亚硝基脲合成了脂溶性高、药理活性 高的卡氮芥(氯乙亚硝脲,BCNU),其化学 名称为1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲。经临 床证实,BCNU对脑瘤有效,进而合成了洛 莫司汀(环己亚硝脲,CCNU)和甲基环己亚 硝脲(甲基CCNU)。
此外,还开发了在亚硝基脲的1位上连 接葡萄糖的链佐星(链脲菌素、链氮霉素)以 及对骨髓抑制作用小的氯佐星(吡葡亚硝脲、 氯乙链脲菌素)等水溶性亚硝基脲类药物。
亚硝基脲类的共同副作用,是出现迟发 型毒性——白细胞减少。这种毒性成了临床 治疗的一大障碍。目前正在开发尼莫司汀 (嘧啶亚硝脲)、GANU、MCNU等亚硝基脲 类衍生物。